神经精神障碍作为全球十大残疾和死亡原因之一，具有重大的社会影响。根据imarc group数据，2022年全球心理健康治疗市场达到4190亿美元，到2028年可能达到5090亿美元。imarc将这种增长归因于教育、新的治疗方案的可用性以及医疗支出的增加和数字心理健康公司的出现，使得人们对心理健康障碍的认识不断提高。
另外，根据future market insights（fmi）显示，到2032年全球抑郁症治疗市场预计将达到168亿美元；到2030年全球精神分裂症市场预计将达到98亿美元。近日，biospace盘点了了10种即将接受监管审查、具有巨大潜力的神经精神疾病药物管线，下面是详细情况。
1、zuranolone
公司：biogen/sage therapeutics
研发阶段：临床3期
zuranolone是一种神经活性类固醇γ-氨基丁酸a型（gabaa）受体阳性别构调节剂。gaba系统是大脑和中枢神经系统（cns）的主要抑制性信号通路，对调节cns功能有重要作用。对于抑郁症患者，zuranolone可能有助于快速重新平衡失调的神经元网络，以帮助改善大脑功能。
据sage therapeutics公布的研发管线最新监管进展显示，8月4日，zuranolone获fda批准治疗产后抑郁（ppd），但其拒绝批准该药用于治疗重度抑郁（mdd），而后者是zuranolone更大的潜在适应症。
fda要求sage therapeutics和渤健在mdd领域对zuranolone的治疗效果开展进一步的研究。sage公司的首席执行官barry greene先生表示，两家公司正在思考监管机构的反馈，并评估下一步行动。如果最终获得批准，zuranolone将是mdd领域首款14天起效的治疗方法，目前的大多数疗法需要6-8周才能起效。
2、lumateperone
公司：intra-cellular therapies
研发阶段：临床3期
lumateperone是一种口服非典型抗精神病药物，由intra-cellular therapies（ict）开发，该药物可选择性且同时调节5-羟色胺、多巴胺及谷氨酸这3种涉及严重疾病的神经递质通路。lumateperone于2019年获fda批准用于治疗精神分裂症，并于2021年12月接受了与双相情感障碍相关的抑郁症发作的适应症扩展。
今年3月，ict报告了其iii期403临床试验的积极结果，显示该药物缓解了具有混合特征的mdd或双相抑郁症患者的抑郁发作负担。在对403项研究进行的事后分析中，与安慰剂相比，该药显著提高了蒙哥马利抑郁量表（madrs）的总分。该公司表示，这些结果也“进一步加强”了公司对该药物治疗mdd的信心，公司的下一个业绩增长点将来自mdd领域，该公司计划在2024年寻求该药物的监管批准。
3、alto-100
公司：alto neuroscience
研发阶段：临床2期
今年1月，总部位于加州的alto neuroscience宣布，其领先资产alto-100在mdd的iia期研究中显示出“明确的疗效证据”和良好的安全性。分析显示，在带有与药品机制相关生物标志物的mdd病患中，患者在对药物的应答率以及其madrs抑郁量表评分上，皆较不带有生物标志物患者显著改善。目前该药物正在进行iib期试验评估，而此试验的顶线结果预计于2024年第1季度公布。
alto-100的部分目的是治疗有认知困难的抑郁症患者。具体来说，alto-100的设计目的是恢复神经的可塑性，让大脑能够灵活地适应新的信息。该候选药物使用alto的人工智能生物标志物平台进行开发，以评估脑功能测量，如脑电图和计算机化行为测试，并识别有认知障碍的mdd患者。另外，alt-100也正在被开发用于治疗创伤后应激障碍。
1、karxt
公司：karuna therapeutics
研发阶段：临床3期
karxt是一种口服的、在研的m1/m4首选毒蕈碱激动剂，用于治疗精神和神经系统疾病，包括精神分裂症和阿尔茨海默症中的精神症状。karxt是目前潜在首个具有这种真正新颖且独特的双重机制，不依赖多巴胺能或血清素能途径来治疗严重精神疾病的症状的药物，而是利用xanomeline的治疗潜力，同时通过trospium管理疾病副作用。
3月20日，karuna therapeutics宣布在研karxt 疗法用于治疗成人精神分裂症的iii期emergent-3研究达到了主要终点。这也是其四项iii期临床试验中的第二项，此前在7个月前完成了emergent-2的主要目标，同时实现了季度收益。
据karuna的创始人兼首席运营官安德鲁·米勒表示，karxt一旦获批，即将成为近50年来第一个获批的抗精神分裂类药物。今年5月，该公司宣布将在今年第三季度向fda提交nda文件，如果成功，预计将在2024年下半年推出。
在国内，再鼎医药与karuna therapeutics签订了独家许可协议，拥有在大中华区（包括中国内地、中国香港、中国澳门和中国台湾地区）开发、生产和商业化karxt的权益。6月5日，再鼎医药宣布karxt用于急性精神分裂症成年患者的unite-1研究，已在首都医科大学附属北京安定医院完成中国内地首例患者入组和给药。
2、emraclidine
公司：cerevel therapeutics
研发阶段：临床2期
emraclidine是一款毒蕈碱m4选择性正变构调节剂（pam）。在动物模型研究中，该分子显示出高度的脑渗透性，并且在pet研究中表现出较好的靶点参与情况。2022年12月，cerevel公司公布了该药物用于精神分裂症成人患者的早期临床数据。结果显示，与安慰剂相比，emraclidine在阳性和阴性症状量表（panss）总分中显示出具有临床意义和统计学意义的改善，总体耐受性良好。动态血压监测试验结果显示，emraclidine长期给药不会引起精神分裂症患者血压升高。同时，研究结果还表明，选择性靶向m4毒蕈碱受体亚型是治疗精神分裂症的潜在新方法。
与karxt一样，emraclidine靶向m4受体。目前该药物正处于二期试验阶段。据suvannavejh
表示，他认为emraclidine这款候选产品将落后karxt大约两年，预计karxt和emraclidine的峰值销售额总计将达到70亿美元。
3、pimavanserin
公司：acadia pharmaceuticals
研发阶段：临床3期
pimavanserin是一种选择性5-羟色胺（5-ht）反向激动剂和拮抗剂，优先靶向5-ht2a受体。该药于2016年4月首次获fda批准上市，商品名为nuplazid，用于治疗与帕金森病精神病（pdp）相关的幻觉和妄想。2021年，其全球销售额达4.84亿美元。
目前，pimavanserin针对精神分裂症的阴性症状的适应症处于3期临床研究中，此前公布的2期试验结果表明，当与现有抗精神病药物联合用药治疗精神分裂症患者时，该药物显著改善了患者在nsa-16量表上的表现。acadia公司预计将在2024年获得3期advance 2研究的顶线结果。
1、axs-05
公司：axsome therapeutics
研发阶段：临床3期
适应症：阿尔茨海默病躁动症
axs-05是一种新型的、口服的n-甲基-d-天冬氨酸（nmda）受体拮抗剂，具有多模式活性，用于治疗重度抑郁症和其他中枢神经系统（cns）疾病。axs-05由右美沙芬（dextromethorphan）和安非他酮（bupropion）的专有配方和剂量组成，并采用了axsome公司的代谢抑制技术。
axs-05此前曾获得fda突破性疗法认定，用于治疗mdd和阿尔茨海默病激越症状。它在2022年8月被fda批准用于治疗mdd成人患者，成为了60多年来，首款具有新作用机制的抑郁症口服疗法。
在针对阿尔茨海默病躁动的研究方面，该药物目前正在进行advance-2研究，这是一项3期安慰剂对照平行组试验，以评估axs-05治疗阿尔兹海默症躁动的有效性和安全性。完成advance-2的患者可以进入长期开放标签安全扩展试验。根据目前的趋势，预计advance-2将在2024年上半年完成。
2、nrx-101
公司：nrx pharmaceuticals
研发阶段：临床3期
适应症：双相抑郁症
nrx-101 是目前处于临床研究后期的首批口服抗抑郁药之一，其主要靶向大脑中的 nmda 受体，而这可能表现了治疗伴有或不伴有自杀倾向的抑郁症以及创伤后应激障碍 (ptsd) 和其他适应症的一种关键的新机制。该药物是目前唯一针对 nmda 的口服试验用药物，专用于治疗伴有急性和亚急性自杀倾向的双相抑郁症患者。
nrx-101目前处于3期临床研究中，今年1月，nrx公司宣布已经确定了第一个试验地点，预计在今年年初完成给第一批具有自杀意念的患者给药。另外，nrx-101针对出现耐药性的自杀性双相抑郁症患者的的iib/iii期试验也在进行中，该试验的数据预计将在今年第四季度公布。
3、troriluzole
公司：biohaven
研发阶段：临床3期
适应症：强迫症
强迫症（ocd）是一种常见的慢性疾病，具有无法控制的思想（强迫）和行为（强迫），根据美国国家精神健康研究所的数据，在过去一年中该病已经影响了1.2%的美国成年人。
troriluzole是biohaven公司开发的第三代前药，具有调节谷氨酸的作用。谷氨酸是体内含量最丰富的兴奋性神经递质。troriluzole的主要作用是通过加强胶质细胞兴奋性谷氨酸转运体的表达和功能，增加突触内谷氨酸的重摄取，从而降低突触内谷氨酸的水平。
troriluzole正在被开发用于治疗强迫症和脊髓小脑共济失调，在开放标签和安慰剂对照临床试验中，最新的临床数据支持了troriluzole在强迫症治疗中的应用。biohaven公司表示，预计今年年底将完成troriluzole治疗强迫症的3期研究的受试者招募。
4、fasedienol
公司：vistagen therapeutics
研发阶段：临床3期
适应症：社交焦虑症
据美国焦虑和抑郁协会的数据，社交焦虑障碍（sad）影响着1500万美国成年人。fasedienol（ph94b）是一种首创的快速起效信息素鼻喷剂，具有新颖的作用机制（moa），可调节与恐惧和焦虑相关的嗅觉-杏仁核神经回路，并减弱交感自主神经系统的张力，无全身分布，无gaba-a受体增强作用，也不直接作用于大脑神经元。
今年8月，vistagen therapeutics公布palisade-2评估fasedienol鼻喷剂在社交焦虑障碍（sad）成人患者中的疗效、安全性和耐受性的3 期临床试验取得了阳性结果。该试验达到了主要终点，与安慰剂相比，fasedienol在公开演讲挑战期间平均suds评分变化有统计学显著差异（p= 0.015）。该试验还达到了次要终点，fasedienol和安慰剂在以临床医生评估的cgi-i量表应答率之间有显著差异（p= 0.033）。fasedienol耐受性良好，并显示出与之前所有试验一致的良好安全性。据了解，这是美国15年来首个社交焦虑障碍在研疗法在3期试验中获得积极结果。
参考资料：the neuropsychiatric pipeline: 10 late-stage therapies to watch.published: aug 14, 2023 by heather mckenzie.
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