编者按：hellp综合征是以溶血、肝酶升高及血小板减少为特点的严重妊娠并发症,常危及母儿生命。临床上对hellp综合征早期识别,及时诊断以及规范处理十分重要。本文以“非典型”hellp综合征的临床诊治为主题，从临床实践中hellp综合征诊断标准剖析，“非典型”hellp综合征临床表现形式以及潜在发病机制探讨三方面进行阐述。
一、临床实践中hellp综合征诊断标准剖析
1、hellp综合征的历史
1982年，weinstein首先描述了在重度子痫前期-子痫基础上的一种严重并发症。
两位患者在初次就诊时有重度子痫前期的临床表现，包括中晚孕期、高血压、严重的蛋白尿、水肿。但是同时也出现了不同于子痫前期的临床指标的变化，包括微血管病性溶血、肝酶升高以及血小板减少。当时对这两位患者给予了足够的重视，在积极的支持治疗的情况下，适时的终止了妊娠，但是两位患者的结局并不理想，出现了孕产妇死亡。
由于该疾病潜在的致命性，weinstein结合其临床表现给该疾病制定了一个具有“警示”意义的名字：hellp综合征。当产妇在临床上出现了相应表现时，则表示在向医生呼救，我们应该给予足够的重视，挽救孕产妇的生命。
2、hellp综合征的诊断标准
参照我国妊娠期高血压疾病诊治指南(2020)，国内使用的hellp综合征诊断标准包括微血管内溶血：ldh水平升高；外周血涂片中可以见到破碎红细胞、球形红细胞；胆红素大于20.5umol/l；血红蛋白轻度下降；转氨酶水平升高：alt大于等于40u/l或ast大于等于70u/l；血小板计数减少：血小板计数小于100x109/l。
国外还有田纳西(tennessee)标准以及mississippi分级，tennessee标准与国内标准基本一致，只是要求ast大于等于70iu/l；mississippi分级是依据患者血小板下降的程度，进行hellp综合征严重程度的分级。这里对于血小板的下降给予了一个更宽泛的标准，当血小板小于等于150×109/l，则考虑为hellp综合征。血小板下降的越厉害，提示疾病越严重。
（图1）
根据近年来关于hellp综合征的研究文献，不同的文献中可能会采取不同的标准。有的比较宽泛，只要有肝酶的轻度的增高就认为是异常。有的ldh没有界定到600iu/l，认为ldh水平增高就代表了溶血。
除了根据诊断标准判断hellp综合征以外，在出现临床表现或者实验室检查异常时，通常代表患者已经出现了相应的病理性损伤。在临床中不一定等到患者达到临床诊断标准，再进行相应的干预，而应该在发现趋势时，尽早的去采取相应的治疗。
3、hellp综合征的诊断特点
hellp综合征诊断的建立和临床分级的依据主要是实验室检查指标。无论患者的基础疾病是什么比如狼疮、肾病等等，只要达到临床诊疗标准，即可确诊为hellp综合征。
临床工作中很多疾病可以“达到”其诊断标准进而采取相似的处理原则，从而造成部分患者过度治疗，部分患者过早的被终止了妊娠。
由于其潜在发病机制、处理原则上可能存在很大的不同，因此需要对诊断标准进行深入挖掘。
hellp综合征有其独立于子痫前期的特点。子痫前期相关临床表现并不是诊断hellp综合征的必要条件，诊断标准没有子痫前期所要求的妊娠20周后发病的时限限制。另外，在临床中约有15%的hellp综合征患者没有高血压及蛋白尿等子痫前期的临床表现。因此，当部分hellp综合征患者出现“非典型”hellp综合征临床表现时，我们需进一步分析其潜在原因。
二、“非典型”hellp综合征临床表现形式
1、妊娠20周之前发生的hellp综合征
如果是妊娠20周之前发病的hellp综合征，不能将之作为子痫前期严重并发症。既往文献报道，如果胎儿存在染色体异常，比如13-三体、18-三体，并且胎儿存活，可以导致母体在妊娠20周之前发生hellp综合征。此外，对妊娠20周之前发生hellp综合征的患者，应注意排查其是否合并抗磷脂综合征。
le等报道的15名aps患者的16次hellp综合征中，最早发生的孕周为18周，早于20周。pawelee等对6例发生于26周之前的hellp综合征患者进行进一步排查抗磷脂抗体发现，所有患者均存在抗磷脂抗体阳性，应该考虑补充诊断为aps。所以说对于发病时间特别早的hellp综合征的患者，要注意排查可能存在抗磷脂综合征的问题。
2、发病时间早的hellp综合征
子痫前期基础上的hellp综合征多数发生于30周之后，但是在30周之前发生的hellp综合征，应警惕存在其他疾病。
根据俄克拉荷马大学医学中心报道队列：838名患者被诊断为子痫前期、hellp综合征，1名（0.1%）发生于10-19周，9名（1.1%）于25周之前分娩，46名(5.6%)在30周之前分娩。le等早期的一项研究中发现，44%的aps患者发生hellp综合征的孕周在28周之前。所以如果在很早的时候出现了hellp综合征的诊断，要注意排查潜在的其他病因。
3、产后发生的hellp综合征
产后不伴有子痫前期表现的hellp综合征，应注意与phus进行鉴别。
（1）hellp综合征导致分aki，通常是肾前性因素导致，只会出现少尿，不会出现无尿等严重的aki表现。
（2）phus属于妊娠相关的血栓纤维血管病的一种，通常由妊娠诱发，并且多发生于产后，会出现严重的aki。
（3）hellp综合征属于胎盘源性疾病，在产后48-72小时aki会明显恢复。如果没有如期恢复的患者，应仔细评估phus的可能性，并尽早开始血浆置换或启动eculizumab治疗，预后较好。如果在第一时间没有发现而延误了相应的治疗，患者可能会进入透析的状态，从而走向终末期肾病。
4、不伴有子痫前期相关表现的hellp综合征
可能是子痫前期发病的前期表现，比如前期出现血小板减少，后期出现高血压、蛋白尿等情况。可能是子痫前期的首发表现，与hellp综合征的诊断标准存在部分重叠。可能是其他自身免疫性疾病在妊娠期加重的表现。因此，不能简单的认为hellp综合征是重度子痫前期的一个表现，而应该进行其他的鉴别。需要进行鉴别诊断的情况包括：
（1）发病孕周早（80%以上发病于28周之后）。如果在28周之前，妊娠负担和压力较小的情况下就出现hellp综合征的表现，需警惕某些系统异常、某些免疫调节机制的异常，需考虑其他疾病。
（2）不伴有子痫前期表现（85%伴有子痫前期表现）。对于15%没有伴有子痫前期表现的hellp综合征，需注意挖掘其背后机制。
（3）血小板减少的程度（90%以上大于3万/l）。在临床工作中，如果出现特别明显的血小板下降，则不能简单认为是重度子痫前期hellp综合征，而要考虑可能有潜在的其他的疾病。
（4）急性肾损伤的严重性（多为肾前性少尿）。如果患者急性肾损伤的程度很重，表现为无尿，短时间内的肾功能的明显的受损，需警惕可能有其他的妊娠相关血栓性微血管病的问题。
（5）产后是否可以自然缓解（产后可自然缓解)。如果没有出现缓解，则需要警惕，进行其他鉴别。
5、hellp综合征临床特点
（1）hellp综合征作为胎盘源性疾病，患者在分娩之后能够出现好转，但并非立竿见影，分娩后48小时仍可能加重，建议每12小时复查实验室指标。
（2）通常情况下，在产后第4日出现血小板计数上升和ldh浓度降低的趋势。
（3）血小板计数降低多持续至产后24-48小时，血清ldh浓度通常在此时达到峰值水平；血小板计数基本在产后6日内或在达到最低值的72小时内上升至100,000/ul以上。
（4）在产后四日没有明显恢复，需鉴别hellp综合征外的其他诊断。
6、“非典型”hellp综合征的鉴别诊断
在临床中，许多疾病在进展时，均可达到hellp综合征的诊断标准，因此在理论上可归为hellp综合征的范围，但是其背后的发病机制和采取的应对方案完全不同，鉴别如下：
（1）妊娠期急性脂肪肝（acutefattyliverofpregnancy，aflp）。
（2）产后溶血尿毒综合征（postpartumhemolytic-uremicsyndrome，phus）：最重的临床表现出现在分娩之后，其特点为严重的肾脏的损伤。需检测补体c3、c4水平，h因子活性。
在临床中遇到的第一例产后溶血尿毒综合征患者具有无尿的表现，在排除尿管堵塞等低级错误后，意识到不能用子痫前期的情况解释，进而很快发现患者出现了严重的肾损伤，肌酐的水平增高。该疾病是由于补体缺陷所致，患者初次的发病通常是由于妊娠所诱发。因此，患者在分娩之后出现了严重的临床表现，需要在很早期阶段就进行血浆置换，甚至进行透析治疗。现在也有抗补体治疗，能够极大改善患者愈后。如果没有及时诊断，错过了早期血浆置换的时机，则会很快进入终末肾病阶段。
（3）血栓性血小板减少性紫癜（thromboticthrombocytopenicpurpura，ttp）：包括遗传性和继发性需检测adamts13活性。
如果患者出现神经系统症状，并且有明显的溶血性贫血，则无需等待相应的实验室指标的确定，应及时开始血浆置换，以免对产妇造成致命性影响。
（4）系统性红斑狼疮（systemiclupuserythematosus，sle）：需注意筛查自身抗体谱，明确诊断后对症处理。
（5）抗磷脂综合征（anti-phospholipidsyndrome，aps）：检测apls（主要包括狼疮抗凝物、igg/igm型抗心磷脂抗体以及igg/igm型抗b2糖蛋白ⅰ抗体）。
当出现了不典型的hellp综合征的时候，我们要注意鉴别疾病，及时完善检查。
三、“非典型”hellp综合征潜在发病机制探讨
就临床表现而言，hellp综合征与其他妊娠相关tma有极大的相似性。
鉴于其他类型妊娠相关tma发病率较低，在临床工作中，如果患者达到了hellp综合征的诊断标准，多数产科医生会直接诊断hellp综合征，进行促胎肺成熟解痉、降压等相关处理措施。妊娠晚期出现高血压及溶血性贫血等表现时，可选择积极的终止妊娠。
终止妊娠后，如果患者的病情并没有如期缓解，进而出现肾功能衰竭等其他表现时，则需要开始鉴别其他类型妊娠相关tma疾病的发生，比如产后溶血尿毒综合征、系统性红斑狼疮、血栓性血小板减少性紫癜等。因此，在临床中出现hellp综合征不典型表现时，我们需深入思考其发病机制。
1、2013年，burwickrm，case
2013年发表在placenta的研究，给我们提供了一个非常有意思的思考。患者在26周被诊断为hellp综合征并尝试使用c5a拮抗剂eculizumab进行抗补体治疗。将患者的妊娠孕周延长了16天，明显的改善了胎儿结局。
（图2）
2、2016年，tsaihm，case
（2016年tsaihm的文章/病例）患者在第一次妊娠时被诊断为spe，终止妊娠。第二次妊娠时诊断为hellp综合征，鉴于第一次诊断的病史，确诊后适时终止妊娠。第三次妊娠时，因产后发生肾功能衰竭，经补体检测，进行被诊断为phus，进行抗补体治疗后取得了很好的疗效。
如果思考患者潜在的发病机制，实际上该患者一直存在补体方面的调节缺陷。在第一次和第二次妊娠时，虽然依据诊断标准可确诊为spe和hellp综合征，但并非传统意义上的spe和hellp综合征。所采取的终止妊娠的处理措施，也不一定是最好的选择。13年的研究在20年也有了相应的病例报道，对于患者进行了抗补体治疗以后，客观上延长了孕周。
因此在这里给产科医生一个新的思考，我们是否应该依据潜在的分子分型或者是其他更能够体现潜在发病机制的内容，去制定诊断标准，从而提供后续的治疗选择。现在达到这一点可能比较困难，但是在临床工作中，还是要有这样的思考，不能简单认为都是重度子痫前期的表现。
（图3）
3、妊娠相关的血栓性微血管病
包括重度子痫前期、hellp综合征、产后溶血尿毒综合征、血栓性血小板减少性紫癜等，在疾病达到一定严重程度时，临床表现近似。出现溶血以后，会出现溶血性贫血、血小板下降、ldh的水平的增高等。
其中，phus患者有50%存在补体系统旁路途径抑制因子的基因突变。30％-40％的hellp综合征患者存在类似于phus患者的罕见的补体系统相关基因的突变。补体系统调节因子基因突变在单纯的spe患者中携带率很低（小于10％）。因此，不伴有重度子痫前期临床表现的hellp综合征，其发病机制在某种程度上更接近于phus。
所以在产前特别早发病的患者，是否可以尝试血浆置换和抗补体治疗，是值得思考的一个问题。
四、总结
hellp综合征是重度子痫前期的一种特殊表现，在指南中也作为妊娠期高血压疾病的一种分类。但是对于一些有特殊的临床表现的hellp综合征，需注意鉴别尤其是一些潜在的免疫性疾病，给予患者除了积极终止妊娠以外更合理的一些治疗。另外，还要开展基础研究，探讨“非典型”hellp综合征潜在发病机制，对于较早发病的患者提供更有效的方法，在保证母体生命安全的情况下，能够获得更好的胎儿结局。
本文由妇产医典整理自北京大学第一医院赫英东医生在“第十届北大医学妇产国际论坛暨母胎医学研究新进展”会议上的授课视频，经赫英东医生权发布
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